Durante mucho tiempo, se pensó que para que un cambio fuera heredable tenía que plasmarse en la molécula de ADN, por lo que los cambios epigenéticos no podían ser heredables. Pero el determinismo genético ha ido encontrando ciertas trabas para explicarlo todo y ya no es una opción. Las pruebas de que el ambiente influye notablemente en el desarrollo de las especies cada vez son mayores. Tradicionalmente, se asumía que la transmisión "cultural" de experiencias, es decir, la enseñanza y aprendizaje entre progenitores y sus crías, debía tener gran parte de responsabilidad en perpetuar los comportamientos. Gracias a la genética se planteó la posibilidad de explicar todos estos misterios a través de los genes (contienen la información necesaria para que el animal se comporte como corresponde a su especie) y la epigenética ofreció una buena explicación debido a que la interacción entre genotipo y ambiente modula drásticamente el fenotipo.

Entre los vertebrados mamíferos, los veteranos en experimentos que han supuesto la primera etapa para analizar la fisiología humana son los roedores: ratas y ratones de laboratorio (Rattus norvegicus y Mus musculus, respectivamente, especies más habituales). Siendo protagonistas de algunos experimentos que sugieren una vinculación entre mecanismos regulados epigenéticamente y respuestas ambientales transgeneracionales.

"Malas madres" en roedores

Uno de los ejemplos clásicos es el de las ratas que no lamían a sus crías. Junto con la observación de que algunas ratas de laboratorio eran descuidadas con su progenie, alentó a analizar en profundidad este comportamiento.

Con sorpresa descubrieron que la ausencia de lametones (dar menor número de ellos equivale a ser una madre menos cariñosa), se correlacionaba con alteraciones en la producción de hormonas relacionadas con el estrés. Se ha encontrado evidencia de que las crías de ratas que recibieron poco cuidado materno manejan peor su estrés durante la adultez y presentan un estado similar a la ansiedad. Ante una situación de estrés, se activa el eje neuroendocrino hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), lo cual produce una liberación de glucocorticoides ó GR (cortisol en los humanos; corticosterona en los roedores). Más adelante, se observó una mayor expresión del gen de GR en el hipocampo, presentando así diferente expresión del mRNA.

Michael Meaney y su grupo de investigación (2004) publicaron el mecanismo subyacente a las modificaciones en la expresión del GR, tratándose de un diferente grado de metilación del ADN y de la acetilación de histonas asociadas al gen de GR.

Confirmaron de esta manera, la existencia de una modificación epigenética y este estudio demostró que la ausencia de lametones, algo tan físico y externo, producía alteraciones moleculares permanentes en las crías, independientemente de su condicionamiento genético particular.

Mismo manual, anotaciones distintas y un resultado final diferente en la nutrición 

Otro ejemplo surgió de observaciones de cómo las condiciones de nutrición, no solo de las madres, sino de los padres antes siquiera de fecundar a las hembras, pueden afectar a la futura descendencia.

Tras separar a miembros de una camada y someterlos a condiciones de nutrición radicalmente distintas (ricas en proteínas o grasas) provocará que, tras juntarse con hembras ajenas a estos condicionantes, engendren descendencia que presenta un metabolismo muy alterado. El resultado del experimento demuestra que los padres sometidos a dietas grasas producen una descendencia que tiende a presentar alteraciones (en el páncreas). Además, junto con otros estudios vieron que la desnutrición de los padres provocaba progenie con un metabolismo hipercalórico.

Debemos saber que el componente genético no puede ser obviado, ya que la tendencia a sufrir obesidad o diabetes viene condicionada por los genes. Aún así, no encontraban explicación a que padres delgados engendren hijos obesos. 

Evolutivamente, esto puede tener sentido puesto que podría ser una estrategia para que la descendencia (de progenitor en condiciones de desnutrición) se prepare para obtener más energía a partir de la escasez de nutrientes. Pero, ¿cómo se produce realmente? Aunque los genes se hayan transmitido sin mutar espontáneamente (las condiciones de laboratorio permiten eliminar esta posibilidad), puede haberse alterado el patrón de marcas y etiquetas que regulan su funcionamiento. Las piezas de las herramientas pueden ser las mismas pero las regiones reguladoras están reprogramadas para aumentar o disminuir su producción. Por lo tanto, hay regiones con patrones de metilación alterados en estos ratones frente a lo esperado según su genoma original, permitiendo explicar este suceso. 

¿Miedo transmitido por marcas epigenéticas? 

Pero si estos casos de crías condicionadas resultan sorprendentes, el último que veremos es cautivador. En este caso, los investigadores sometieron a los roedores a un estímulo de forma totalmente artificial. Provocaron miedo hacia un olor determinado, usando la famosa técnica de condicionamiento de Pávlov, con descargas eléctricas ante la presencia de dicho olor. Obviamente esto les provoca a los ratones miedo y ansiedad, ocurriendo lo mismo a sus crías al percibir dicho olor, aun no habiendo recibido jamás en su vida una descarga asociada a este estímulo.

Podría pensarse que las "enseñanzas" de los padres son la respuesta pero se observó que la epigenética tenía un papel fundamental. Para ello, los investigadores intercambiaron crías con padres y madres para eliminar totalmente la influencia paterna (incluso llegaron a fecundar in vitro), pero el efecto se mantenía.

La explicación surgió gracias al papel fundamental en la regulación génica de la reorganización y marcaje de las histonas y ARN no codificantes, además de las metilaciones. Los ARN no codificantes eran capaces de alterar la expresión de genes (no solo en la célula en que son producidos) incluso en regiones distantes a través de la circulación sanguínea. Pensar en el papel de ARN no codificantes no era tan descabellado, aunque solo sabemos que la epigenética es clave durante las primeras fases del desarrollo.